课堂 | 在春天,为抗肿瘤药物研发播下“安全性风险管控”的种子

2018年3月16-18日，北京迎来了阔别已久的雨雪。瑞雪临空，春回大地，亦弘商学院2018年第一课“抗肿瘤药物的临床研究策略与风险控制”高层经理研修课程也顺利落下帷幕。

本模块聚焦“安全性风险管控策略与实施”，以抗肿瘤药物上市前、上市后安全性风险管控以及全生命周期管理为核心内容，借助真实案例分析，深入探讨抗肿瘤药物临床研发审评审批中与安全性评价相关的重要话题。让我们在准备迎接春天同时，一起复盘课堂，回看精彩。

课程主席吕明启博士首先为三天的课程讲授导论内容。在回顾美、，从试验方案、临床实施、，并分享了他关于药品安全性管理的丰富经验。针对即将全面实施的ICH临床二级指导原则，吕博士为大家剖析了指导原则设立的背景目的。展望中国未来的安全管理，CFDA已经成为ICH的正式成员和国际临床研发的主要国家之一。在临床以及上市后产品的安全风险管控方面，我们仍有许多的事务、体系、和软件部分急待完善。相比于欧美国家，我们发展的周期很短，速度太快。因此，急需结合现有国内已有体系，大量引进借鉴，建立和完善具有东方特点的科学安全风险管控体系并且尽快与国际接轨。遵从法规，敬畏法规。安全风险的管控，法规的健全是成功的关键。

课程教授马菡博士凭借自己多年在跨国公司的药物安全风险管理经验，为大家带来了药品上市前安全性研究的重点内容，包括上市前安全性数据的收集、识别与分析等流程。通过案例，同学们认识到：上市前药物的安全性实际上是在预计和实际治疗获益之间、预期患者人群和预期患者使用条件所圈定的范围内进行平衡。一个全面平衡危害和效益的药物，要比单独强调绝对安全的药物更符合患者的利益。 

Roland Morley博士从如何区分“Hazards”和“Risks”入手，为同学们讲授了如何进行早期临床试验的风险管控及如何进行研究的设计和实施。对于早期临床研究试验的风险管控，最为重要的是“病人”这个影响因素。早期临床的研究设计不能仅仅以安全性作为考量的重点，因为病人和医生有意愿参与到临床I期中来的原因是因为大家相信这些试验真的能够帮助到病人。Morley博士系统地为大家介绍了早期临床试验设计的步骤及每个步骤的设计思路和实施要点。对于未来的早期临床研究，Morley博士也做出了自己相对乐观的估计：随着生物标记物等新技术的应用，将来可以预测每个病人的毒性阈值，早期临床试验中收集的数据将会更有针对性，选择病人也将更加科学。

来自罗氏安全风险管理部门的黄琛和袁园老师为大家讲授了II/III期临床试验与国际多中心临床试验的风险管控。对于II/III期临床试验风险管控的方案设计，关键点在于如何获得安全性数据，从临床研究收集覆盖任何潜在的安全问题数据，特别是与I期临床数据有差距的那些数据，同时评估研究设计是否能够检测来自非临床研究的潜在风险，这对于II/III期临床试验非常重要。而在国际多中心临床试验中，风险管控的重点在于能够对内在和外在的风险因素进行早期的识别，并且能够确保高质量的研究设计和行为的分析。

新药标签和说明书（Labeling）可以说是新药上市最为核心和重要的文件。罗氏全球风险管理负责人Mason博士，通过设问的方式，带领同学们一起梳理了上市申请前新药说明书在起草中面临的问题。通过11个 “问与答”，帮助大家从安全性的视角进一步深入理解支持药品标签和说明书的核心文件，。

来自恒瑞医药的房澍名博士分享了阿帕替尼从研发到上市后管理的中国经验。用房博士的话说，所谓上市后管理，实际就是“管控安全，优化应用”。通过全面评价药物的全方面效应、少概率事件的把握度、研究结论的可推广性，以及改进药物效应的评定测量指标等做好药品上市后的安全性管控。阿帕替尼经过上市前的10年研发之路和3年上市后，正在努力解答与注册研究相比不良反应的发生率及程度如何、疗效能否重复III期研究、剂量是否需要调整、优势人群在哪里等问题。“无畏与敬畏”，是房博士对上市后医学管理的感悟。

来自新基的詹骁靖博士为同学们分享了新基在全球实施“妊娠风险管理计划”（Managing Pregnancy Prevention Programs，PPP计划）的经验，并以来那度胺的PPP计划分享了其上市后风险管理的体会。可以说，沙利度胺引发“海豹儿”的惨痛教训，始终为来那度胺的开发蒙上一层阴影，但也使得开发者更加关注安全性问题，因此来那度胺在上市时即为风险管理全副武装。除建立涉及患者、医生、，建立了核心管控标准并根据国情在每个国家实施不同的RMP策略。在中国，建立了专门的受控药品分发系统，对处方医生、药师和患者进行严格登记，根据数据系统及时发现并处理出现的任何偏差。正是基于较完善的风险管理计划及有效的实施，进而确保风险的最小化。

课程之余，课程主席吕明启博士还为大家带来了主题为“ICH二级指导原则实施与抗肿瘤药物的临床研究策略与及风险控制”的专题讲座。 在回顾抗肿瘤药物研发基本情况的基础上，重点介绍了近代肿瘤治疗史上的两大里程碑：抗PD1/PDL1抗体和CAR-T的进展。同时，吕博士也指出，新疗法的联合应用确实显著地提高了存活率，但控制这些里程碑性新疗法的不良反应是新的挑战，并为大家详细介绍了免疫相关不良事件的治理及应对策略。

来自国家药品不良反应监测中心的专家为同学们介绍了中国药物警戒工作的现状和展望。在梳理了现行不良反应监测的法律法规的同时，向大家详细介绍了药物警戒的监测系统的运作方式及现在时常发生的问题和风险应对的策略。对于未来的药物警戒方式，首先是工作理念由ADR监测向真正的药物警戒转变，、医疗机构向上市许可持有人转移，监测的模式也将转变为被动的监测+主动监测双轨并行的策略。

课程的最后，孟渊老师为同学们讲授了“获益风险评价”内容。获益风险评价的本质是一个决策的过程。制药领域的风险评估和其他行业并不完全一样的，制药领域的风险评估是“数据+人”的决策来共同决定，如何把个人因素控制到大家都能接受的范围，就是获益风险的关键。当然，风险获益的决策一直朝着定量和可视化的方向前进，但时至今日，依然未能达到目标。通过审评专家对于风险获益评估案例的分析与小组讨论，同学们进一步get到风险获益评估的关键点。